《关于慢性抽动障碍治疗失败定义的专家共识》解读

向雨欣 孙丹 刘智胜 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经内科,武汉 430016
XiangYuxin SunDan LiuZhisheng Department of Neurology, Wuhan Children′s Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430016, China
刘智胜,Email:liuzsc@126.com Liu Zhisheng, Email: liuzsc@126.com

由加拿大卡尔加里大学Davide Martino教授牵头,联合美国佛罗里达大学Irene Malaty教授,德国汉诺威医学院Kirsten Müller-Vahl,加拿大卡尔加里大学Elaheh Nosratmirshekarlou以及Tamara M.Pringsheim教授等,组成共识制定小组。邀请世界各国抽动障碍方面的专家通过网络平台展开了多轮德尔菲调查法,最终制定了《关于慢性抽动障碍治疗失败定义的专家共识》(以下简称"共识"),于2023年5月发表在欧洲儿童与青少年精神病学杂志(European Child & Adolescent Psychiatry)[1]。本文就该共识的制订流程及关键内容进行解读,并补充探讨近年来关注的难治性抽动障碍(refractory tic disorders,RTD)定义,以提高临床医师对慢性抽动障碍治疗失败的认知水平。

1 共识制定的目的与意义

根据临床症状及病程长短的不同,抽动障碍分为暂时性抽动障碍(provisional tic disorders,PTD)、慢性运动或发声抽动障碍(chronic motor or vocal tic disorders,CTD)和Tourette综合征(Tourette syndrome,TS)3种类型,本文涉及的是CTD和TS。抽动障碍的常规治疗方法为药物治疗及行为干预。常用治疗药物包括多巴胺系统稳定剂如阿立哌唑、多巴胺受体阻滞剂如硫必利、选择性单胺能拮抗剂如利培酮等,其中阿立哌唑是抽动障碍患者的首选治疗药物[2]。常用行为干预包括心理教育、抽动综合行为干预(comprehensive behavioral intervention for tics,CBIT)、习惯逆转训练(habit reversal training,HRT)、暴露和反应预防(exposure and response prevention,ERP)等[3]。根据指南推荐,心理教育可作为一种初始干预措施[3]。当心理教育无效时,CBIT、HRT和ERP均被推荐作为抽动障碍行为治疗的一线干预措施。目前许多国际指南建议临床医师根据循证医学以及患者个体情况选择治疗方法和随访方式。在治疗中,患者的治疗反应不同,这往往是促使临床医师改变治疗方案或是联合其他不同治疗方法的原因。对于治疗失败的判断是决定是否要改变治疗的主要原因,而抽动症状可受环境因素、共患病的控制情况等因素而起伏波动,这可能使治疗的选择复杂化。以标准化的方式定义抽动障碍治疗失败将有助于防止持续使用不必要的干预措施,并确定适时升级为试验性甚至侵入性治疗。但目前仍然缺乏被广泛接受的抽动障碍治疗失败的标准定义。本共识首次从药物治疗及行为干预的治疗无效、耐受性、依从性和共患病影响4个方面,确定了抽动障碍治疗失败的定义,以指导临床治疗。

2 共识制定的方法学

本共识是依据在网络上进行的多轮德尔菲法制定。共识小组共邀请了北美、南美、欧洲、亚洲和大洋洲的61名专业人员(包括:儿童以及成人神经学专家、儿童以及成人精神病学专家、临床心理学专家、从事精神病学研究的调查人员)。其中,36名专家完成了第1轮调查,35名专家完成了第2轮调查。

调查分为以下7个步骤[1]:(1)共识小组根据自身抽动障碍的治疗经验以及系统的文献综述制定调查方案以及审阅问卷。经过讨论,最终确定了疗效、耐受性、依从性3个要点;(2)从慢性抽动障碍相关的专业网络以及联盟中招募专家小组成员(Tic Genetics,TS-EUROTRAIN,MDS Tourette Syndrome Study Group,the European Society for the Study of Tourette Syndrome);(3)问卷由4名专家小组成员进行审查,由共识小组成员完成最后编辑;(4)第1轮调查:小组成员通过网络平台发放第1轮调查问卷,主要目的是收集专家小组对于相关内容领域适用性、定义结构的个人意见,并尽可能提供参考文献。所有观点由9分的Likert量表进行评分;(5)再次修订:共识小组审查所有回答,计算中位数结果,并在第2轮修订中纳入了专家小组提供的相关评论;(6)第2轮调查:主要目的是收集专家的意见和他们对定义的领域适用性的同意程度。所有观点由9分的Likert量表进行评分;(7)纳入条件:中位数>7分者纳入,中位数<5分者不纳入。得分在5~7的观点,由共识小组内部讨论决定。如果有1/3以上的参与者反对该观点,则该观点被认为产生分歧。

3 共识内容 3.1 行为干预(行为干预治疗失败评估流程见<xref ref-type="fig" rid="F1">图1</xref>) 10.3760/cma.j.cn101070-20240409-00219.F001 慢性抽动障碍行为干预治疗失败评估流程 Algorithm to establish failure of behavior therapy for chronic tic disorders

注:CBIT:抽动综合行为干预;ERP:暴露和反应预防;ADHD:注意缺陷多动障碍;OCD:强迫障碍;YGTSS-TTS:耶鲁综合抽动严重程度量表总抽动评分 CBIT:comprehensive behavioral intervention for tics;ERP:exposure and response prevention;ADHD:attention-deficit/ hyperactivity disorder;OCD:obsessive-compulsive disorder;YGTSS-TTS:the Total Tic Score of the Yale Global Tic Severity Scale

治疗无效

A.患者和/或家属一致认为,在行为干预治疗后,抽动对功能和/或生活质量关键领域的影响无明显改善。

加上①和②中的至少1项:①行为干预后耶鲁综合抽动严重程度量表总抽动评分(the Total Tic Score of the Yale Global Tic Severity Scale,YGTSS-TTS)并未下降,或下降不明显。专家小组推荐将YGTSS-TTS下降25%作为临界值,但专家小组也推荐根据临床实际情况灵活运用其他临界值来判断分数是否为有效下降。②治疗后YGTSS-TTS仍高于24分(范围:0~50分)。

B.在根据个体化方案的一个完整疗程或足疗程后治疗效果欠佳。具体每个患者的疗程数量因人而异,数量应由有经验的行为治疗师来定义。

C.在缺乏亲自提供行为干预的情况下,在可行的情况下向患者和家属提供了远程干预方式(例如远程医疗、互联网医院)后,治疗效果欠佳。

依从性

D.在确定治疗失败之前,必须评估患者对行为干预的依从性。建议治疗师收集安排课程的有效参与率,由治疗师提供的任务或以家庭为基础训练的有效完成率,以及患者在面对面的治疗过程与治疗师的互动情况。

E.应对患者和家属进行充分教育,以了解坚持治疗方案中的治疗课程和以家庭为基础训练的重要性。

共患病影响

F.在确定治疗失败之前,应评估和解决共患病(如强迫障碍、注意缺陷多动障碍、焦虑障碍或抑郁障碍等)的行为症状,尽可能提高治疗效果。

行为干预包括CBIT、HRT、ERP、正性强化、密集消退练习、自我监督、放松训练等,其中CBIT、HRT和ERP被指南推荐作为抽动障碍的一线干预措施[3]。Woods等[4]发表的一篇综述归纳总结了多个关于行为干预的随机对照研究,证明行为干预是治疗抽动障碍的强有力措施。目前我国抽动障碍需行为干预治疗的患儿需求量大,但可及性有限,对抽动障碍患者进行行为干预的专业机构及心理治疗师较少,加上学龄期抽动障碍患儿平时到医院治疗的时间受限,目前只在北京、上海、广州、南京、武汉等城市可以有限实施[5,6]

结合行为干预治疗现状,笔者提出以下建议:(1)开展以网络为基础的抽动障碍线上行为干预治疗。行为干预治疗为资源密集型,需要高技能的临床医师或治疗师的参与。但是由于医疗资源的不均衡,许多地区缺乏训练有素的治疗师,此时基于互联网的远程行为干预治疗就至关重要。Hollis等[7]进行了1个为期3个月的随机对照试验,纳入了204例抽动障碍患儿(远程ERP组99例,心理教育组105例),结果发现ERP组的平均YGTSS-TTS下降程度高于心理教育组,提示在线的远程ERP是一种有效的治疗抽动障碍手段。(2)开展抽动障碍家庭行为干预治疗,注重医院-患儿-家长联动,这是行为干预治疗的延展,有利于学龄期抽动障碍患儿放学后在家中进行心理干预治疗。尚需要做好家用版心理干预治疗的产品开发、使用培训、随访评估等工作。(3)线下采取团体行为干预治疗。与一对一的治疗相比较,团体行为干预可帮助更多的抽动障碍患者,有效节约医疗资源,可促进患儿及家长相互交流,提升治疗信心[8]。(4)行为干预联合药物治疗,以提高疗效。已有研究指出行为干预联合可乐定透皮贴片治疗,其治疗效果优于单用药物治疗[9]。RTD应采用行为干预、药物治疗、神经调控等综合治疗,并对抽动障碍患儿及其家属提供多方面专业指导。(5)加强心理治疗师队伍的培训,推进抽动障碍心理干预的可及性。未来尚需进行线下+线上相结合的心理干预及人工智能介入的心理干预治疗措施,提升抽动障碍心理干预治疗水平。

3.2 药物治疗(药物治疗失败的评估流程见<xref ref-type="fig" rid="F2">图2</xref>) 10.3760/cma.j.cn101070-20240409-00219.F002 慢性抽动障碍药物治疗失败的评估流程 Algorithm to establish failure of pharmacological therapy for chronic tic disorders

注:ADHD:注意缺陷多动障碍;OCD:强迫障碍;YGTSS-TTS:耶鲁综合抽动严重程度量表总抽动评分 ADHD:attention-deficit/ hyperactivity disorder;OCD:obsessive-compulsive disorder;YGTSS-TTS:the Total Tic Score of the Yale Global Tic Severity Scale

治疗无效

A.患者和/或家属一致认为,在药物治疗后,抽动对功能和/或生活质量关键领域的影响无明显改善。

加上①和②中的至少一项:①药物治疗后YGTSS-TTS并未下降,或下降不明显。专家小组推荐将YGTSS-TTS下降25%作为临界值,但专家小组也推荐根据临床实际情况灵活运用其他临界值来判断分数是否为有效下降。②治疗后YGTSS-TTS仍高于24分(范围:0~50分)。

B.在疗程中,在药物治疗允许范围的可耐受最高剂量下,经过适当治疗时间后疗效不佳。专家小组建议单个药物的试验性治疗最短持续时间为6~12周,其中包括相同药物的不同剂量疗程(例如,中间剂量为2~4周,最高耐受剂量为4~8周)。

C.如果一类药物中至少有1种药物缺乏疗效,则确定该类药物缺乏疗效。

D.若以下所有药物的种类都无效,则认定药物治疗整体无效:第一代抗精神病药物(如氟哌啶醇、匹莫齐特)、第二代抗精神病药物(如利培酮、齐拉西酮、硫必利、奥氮平)、第三代抗精神病药物(如阿立哌唑)、α受体激动剂(如可乐定、胍法辛)、抗癫痫发作药(如托吡酯)和肉毒杆菌毒素(青少年或成人,并且有肉毒杆菌毒素可靶向的抽动)。若患者为成年人,可以考虑试用四氢大麻酚。

耐受性

E.在确定抽动因为药物治疗的耐受性不佳而失败之前,确保患者及其家属充分接受了关于药物治疗不良反应的相关教育,并且也讨论并提出了缓解相关不良反应的策略。

依从性

F.在确定药物治疗失败之前,应该评估处方药的依从性。在可行的情况下,建议使用由家庭日记收集的定量方法(例如服用药物的百分比)来评价对药物治疗的依从性。当患者在10 d的时间内没有超过1次漏服处方药物剂量时,则其依从性被认定为良好。

共患病影响

G.在确定治疗失败之前,应评估和解决共患病(如强迫障碍、注意缺陷多动障碍、焦虑障碍或抑郁障碍等)的行为症状,尽可能提高治疗效果。

4 共识结论

应当注意的是,所有治疗医师在最终确定抽动障碍治疗失败之前,应该验证和重新确认原发性抽动障碍的诊断,以避免因误诊(如继发性或功能性抽动障碍)而导致误判。

4.1 治疗无效

对于确定治疗无效有3个要点:(1)为了提高判断治疗失败的准确度,仅靠患者或/和家属的主观报告是不够的,需要与客观的症状严重程度评估结果相结合;(2)共识小组推荐YGTSS-TTS作为衡量治疗失败的标准,其他量表暂不推荐;(3)在定义抽动严重程度变化的临界值、治疗的推荐剂量和治疗持续时间时,小组成员就某些参考值达成了一致,但也建议根据实际临床情景以及患者情况灵活调整(如治疗后YGTSS-TTS的变化)。此外,本共识还提到先兆冲动不作为衡量治疗失败的标准。

4.2 耐受性

对药物不能耐受是药物治疗失败的重要原因。选择药物时,医师应始终考虑患者的医疗状况。对于医师来说防止因"草率"判断药物耐受性差而停止使用可能有效的药物是必要且具有挑战性的。实现这一目标的重要策略是对患者及其家属就所选药物不良反应进行全面且充分的沟通,以及在治疗期间制定适当的安全监测计划,这一点在使用抗精神病药物时尤为重要。这些策略有助于最小化药物的反安慰剂效应(nocebo effect),以便于及时调整剂量以优化安全性。并在某些情况下,可采取积极策略来减轻药物使用的不良影响(例如针对由抗精神病药引起的轻度体重增加情况可采取饮食干预措施)。此外,共识小组认为对于患者以及家属来说了解到关于药物不良反应的正确信息以及减轻其不良反应的手段是非常重要的。

4.3 依从性

目前虽然评估行为治疗的依从性对治疗效果的研究寥寥无几,但共识小组认为在判定治疗失败之前需评估依从性。共识小组认为在定义患者的依从性时应当具备一定的灵活性,可由合格的治疗师采用多种方法(例如患者参与治疗课程的次数或比例、患者有效完成的任务或以家庭为基础的锻炼比例,以及患者在面对面会话中与治疗师的互动情况)来评定患者的依从性,并根据患者的需要以及医疗资源进行个性化评定。所采用的行为疗法(如HRT、ERP)会由于治疗形式(例如面对面、医师在网络上进行指导)不同所致依从性不同。此外,共识小组认为有必要使患者及其家属认识到遵守行为治疗方案的重要性。

与其他病症(例如癫痫)的药物管理类似,对于抽动障碍的治疗药物也应准确评估其依从性。然而,迄今为止,不良依从性在确定抽动障碍药物治疗失败中的权重仍不明确。共识小组鼓励医师推荐依从性可能不佳的患者采用记录家庭日记的方式,该程序也可以作为研究工具,以探索这一患者群体中药物的常规使用。

4.4 行为干预整体治疗失败

在认定行为治疗以及药物治疗整体治疗失败与决定是否采取试验性治疗尤为相关。目前还需要更多的研究来评估一种行为干预方法的失败是否预示着另一种行为干预的失败。考虑到实际工作中,在一个地区精通多种治疗方法的治疗师往往有限,任何一种治疗方法的失败也足以认定行为治疗作为整体治疗失败。值得注意的是在缺乏面对面提供行为干预的情况下,可行的情况是向患者和家属提供远程干预方式,仍然治疗效果不佳,也可认定为治疗失败。

4.5 药物治疗整体治疗失败

在药物治疗方面,共识小组认为,由于同类药物具有非常相似的药代动力学和耐受性特征,不建议随意尝试同类药物中的两种药物。为了全面确定药物治疗整体失败,建议尝试所有通过随机对照试验证实有疗效的药物。

对于不同的行为干预方法、低质量证据提示有效的药物或者是行为干预与药物联合等方式,小组并未予以否定,然而需要在权衡治疗获益和可能给患者带来潜在伤害后进行。

5 关注RTD的定义

RTD是用于描述病情严重而常规治疗效果不佳,病程迁延不愈的抽动障碍。虽然目前国内外对RTD的概念广泛认同,但尚未形成统一的定义,而难治性Tourette综合征(refractory Tourette syndrome,RTS)则是RTD中较为严重的一种表型。Clarke和Ford[10]于1988年首先提出口服氟哌啶醇治疗无效的TS即是RTS。郑毅等[11]于2001年提出RTS是指重度TS经氟哌啶醇和/或硫必利治疗1年以上无效的患者。欧洲一项专家访谈调查提出RTS的初步标准为:至少1种抗抽动药物使用最大剂量治疗3个月以上,主观判断抽动严重程度无改善或YGTSS评分提示抽动有加重[12]。欧洲TS研究学会提出在进行深部脑刺激试验性治疗时,RTS应是对3种不同类别药物治疗无效,特别是α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺拮抗剂和苯二氮类药物[13];随后又进一步提出RTS应是在共患病得到控制的基础上,抽动对行为治疗和药物治疗均无效,且对生活质量造成损害[14]。我国学者也于同年提出RTD是指重度抽动障碍经足量规范使用抗抽动障碍药物(如氟哌啶醇、硫必利、阿立哌唑等)为主的综合治疗1年以上,仍无明显疗效而迁延不愈者[15]。Szejko等[16]认为RTS的定义难以达成共识的原因在于抽动障碍临床表现的异质性和共患病影响生活质量。

RTD是近年来在儿童神经科/精神心理科领域逐渐形成的一个新概念,综合认为RTD的定义是指重度抽动障碍患者经过心理行为治疗和/或药物治疗1年以上仍无明显疗效而迁延不愈者。包括以下诊断要点[15,16,17]:(1)首先要排除假性(表观)RTD,如诊断错误、药物剂量不足、不良反应不耐受和治疗依从性差等;(2)RTD理应是病情重的CTD和TS患者,病情可以通过临床主观判断或YGTSS综合评分≥50分判断;(3)常规心理行为治疗和/或药物治疗等综合治疗无效的疗程在1年以上;(4)药物治疗应是对2种以上不同作用机制的足量抗抽动障碍药物[多巴胺拮抗剂(典型和非典型)、α-肾上腺素能激动剂、苯二氮类]单药或联合用药至少1年无效,甚至可以称为药物RTD;(5)社会功能如日常生活、学习、工作、社交等明显受损;(6)考虑共患病如注意缺陷多动障碍、强迫障碍、焦虑/抑郁障碍等的影响,增加了RTD的异质性、复杂性和严重性。

参考文献
参考文献 Martino D, Malaty I, Müller-Vahl K, et al.Treatment failure in persistent tic disorders:an expert clinicians′ consensus-based definition[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,202332(5):859-872.DOI:10.1007/s00787-021-01920-5. Roessner V, Eichele H, Stern JS, et al.European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders-version 2.0.Part III:pharmacological treatment[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,202231(3):425-441.DOI:10.1007/s00787-021-01899-z. Andrén P, Jakubovski E, Murphy TL, et al.European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders-version 2.0.Part II:psychological interventions[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,202231(3):403-423.DOI:10.1007/s00787-021-01845-z. Woods DW, Himle MB, Stiede JT, et al.Behavioral interventions for children and adults with tic disorder[J].Annu Rev Clin Psychol,202319:233-260.DOI:10.1146/annurev-clinpsy-080921-074307. 曾俊祺李双子王婷儿童抽动障碍干预治疗现状及家庭需求分析[J].中华实用儿科临床杂志,202439(4):293-297.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20230724-00028. Zeng JQ, Li SZ, Wang T, et al.Analysis of intervention and treatment status for children with tic disorder and family needs[J].Chin J Appl Clin Pediatr,202439(4):293-297.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20230724-00028. Liu ZS, Cui YH, Sun D, et al.Current status,diagnosis,and treatment recommendation for tic disorders in China[J].Front Psychiatry,202011:774.DOI:10.3389/fpsyt.2020.00774. Hollis C, Hall CL, Jones R, et al.Therapist-supported online remote behavioural intervention for tics in children and adolescents in England (ORBIT):a multicentre,parallel group,single-blind,randomised controlled trial[J].Lancet Psychiatry,20218(10):871-882.DOI:10.1016/S2215-0366(21)00235-2. 陈颖萍陈燕惠系统化行为干预对抽动障碍患儿的疗效[J].中国儿童保健杂志,201725(5):448-451.DOI:10.11852/zgetbjzz2017-25-05-05. Chen YP, Chen YH.Effect of systematize group behavior intervention on tic disorders child patients[J].Chin J Child Health Care,201725(5):448-451.DOI:10.11852/zgetbjzz2017-25-05-05. 李洁认知行为干预联合可乐定透皮贴片对抽动障碍患儿的疗效及身心的影响[J].国际精神病学杂志,202451(1):151-154.DOI:10.13479/j.cnki.jip.2024.01.047. Li JEffect of clonidine combined behavioral intervention on compliance,neurological function and anxiety in children with tic disorder[J].J Int Psychl,202451(1):151-154.DOI:10.13479/j.cnki.jip.2024.01.047. Clarke DJ, Ford RTreatment of refractory Tourette syndrome with haloperidol decanoate[J].Acta Psychiatr Scand,198877(4):495-496.DOI:10.1111/j.1600-0447.1988.tb05159.x. 郑毅梁月竹杨建虹丙戊酸钠合并氟哌啶醇治疗难治性Tourette综合征[J].中华精神科杂志,200134(2):83-85.DOI:10.3760/j.issn.1006-7884.2001.02.007. Zheng Y, Liang YZ, Yang JH, et al.A compared study of treating refractory Tourette′ s syndrome with vaiproic acid combining haloperidol[J].Chin J Psychiatry,200134(2):83-85.DOI:10.3760/j.issn.1006-7884.2001.02.007. Macerollo A, Martino D, Cavanna AE, et al.Refractoriness to pharmacological treatment for tics:a multicentre European audit[J].J Neurol Sci,2016366:136-138.DOI:10.1016/j.jns.2016.05.004. Müller-Vahl KR, Cath DC, Cavanna AE, et al.European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders.Part Ⅳ:deep brain stimulation [J].Eur Child Adolesc Psychiatry,201120(4):209-217.DOI:10.1007/s00787-011-0166-4. Szejko N, Worbe Y, Hartmann A, et al.European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders-version 2.0.Part Ⅳ:deep brain stimulation[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,202231(3):443-461.DOI:10.1007/s00787-021-01881-9. 辛莹莹孙丹刘智胜难治性抽动障碍的研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,202237(24):1911-1914.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211028-01275. Xin YY, Sun D, Liu ZS.Research progress of refractory tic disorders[J].Chin J Appl Clin Pediatr,202237(24):1911-1914.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211028-01275. Szejko N, Lombroso A, Bloch MH, et al.Refractory Gilles de la Tourette syndrome-many pieces that define the puzzle[J].Front Neurol,202011:589511.DOI:10.3389/fneur.2020.589511. 郑毅儿童难治性抽动障碍研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,202439(4):280-283.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20231212-00416. Zheng YResearch progress on refractory Tourette syndrome[J].Chin J Appl Clin Pediatr,202439(4):280-283.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20231212-00416.