视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)(OMIM #268000)是一类以视杆细胞受累为主的进行性遗传性视网膜变性疾病。患者的主诉多为夜盲，少数可因视力逐渐下降或视野缩窄就诊[1,2,3,4,5]。RP可分为综合征型和非综合征型。综合征型病变累及多个器官，导致其功能障碍。非综合征型RP仅累及眼部，占全部病例的70%～80%[6]。本指南仅针对非综合征型RP。
RP具有高度的遗传异质性，已发现的致病基因有90个，其遗传方式包括常染色体显性(autosomal dominant retinitis pigmentosa，adRP)、常染色体隐性(autosomal recessive retinitis pigmentosa，arRP)以及X连锁遗传(X-linked retinitis pigmentosa，XLRP)，其中adRP占30%～40%，arRP占50%～60%，XLRP占5%～15%[1,7,8]。
由于遗传学的差异，RP患者的表现多样，在发病年龄、视觉损伤程度、病程进展速度、眼底改变等方面均存在显著的差异，通常为双侧患病且眼底表现对称，但也有极少数为单侧患病。
RP患者在早期表现为夜盲，通常在儿童期和青春期即出现。一般而言，夜盲出现越早，预后越差。在这一时期，轻度夜盲常被忽视，在中期或晚期才会变得明显[4]。视野进行性缩小是RP的另一个特征。周边视野缺损在暗环境中有表现，但在明亮环境中并不明显。少数患者眼底改变轻微，难以识别，多数有眼底中周部不同程度的毯层样、椒盐样或骨细胞样色素变性，视乳头及血管的改变从轻微到明显不等。视网膜电位图(electroretinogram，ERG)对尚无症状及早期患者有诊断价值，通常可以检测到以视杆细胞反应下降为主的异常。这一时期患者视力正常，日常生活不受影响[9,10]。
在疾病中期，夜盲症状明显，患者在暗环境中行走困难，表现为周边视野缺失、视力下降。眼底中周部有明显的色素异常，可见典型的骨细胞样色素沉着、脱色素样变、或毯层样变，动脉变细或动、静脉均变细，视乳头蜡黄甚至萎缩[11]。ERG视杆反应重度下降甚至记录不到波形，视锥反应中度下降到记录不到波形[12]。
在疾病晚期，患者视野进行性缩小，发展为管状视野。视力严重下降甚至完全失明[13]，少数患者可长期保持部分视力[5]。RP并发白内障和中央视网膜异常(如黄斑水肿或囊肿)常可导致视力恶化。
已发现的RP致病基因共有90个(表1)，其中58个呈常染色体隐性遗传，22个呈常染色体显性遗传，5个兼具常染色体隐性和显性遗传模式，2个为双基因遗传模式，3个为X连锁模式。此外，还发现6个基因组区域与非综合征型RP相关。致病基因的信息可通过OMIM(http：//www.omim.org/)及RetNet(https：//sph.uth.edu/retnet/)网站查询。需要注意的是：(1)即使是十分明确的致病基因(例如研究得最多的RHO)，其部分类型、部分区域的突变也并不一定致病；(2)部分基因(如FSCN2、CA4、GUCA1B、OFD1、PRPH2、ROM1等)的研究报道不多，其突变与RP的关系需要更多的研究来证实。将基因突变信息用于临床诊断或风险预测时应非常慎重。
已知的RP致病基因及连锁位点
已知的RP致病基因及连锁位点
| 遗传方式 | 致病基因 | 连锁位点 |
|---|---|---|
| AD | ADIPOR1、ARL3、BEST1、CA4、CRX、FSCN2、GUCA1B、HK1、IMPDH1、KLHL7、NRL、PRPF3、PRPF4、PRPF6、PRPF8、PRPF31、RDH12、RP9、SEMA4A、SNRNP200、SPP2、TOPORS | RP63 |
| AR | ABCA4、AGBL5、AHR、ARHGEF18、ARL6、ARL2BP、BBS1、BBS2、BEST1、C2orf71、C8orf37、CERKL、CLCC1、CLRN1、CNGA1、CNGB1、CRB1、CYP4V2、DHDDS、DHX38、EMC1、EYS、FAM161A、GPR125、HGSNAT、IDH3B、IFT140、IFT172、IMPG2、KIAA1549、KIZ、LRAT、MAK、MERTK、MVK、NEK2、NEUROD1、NRL、PDE6A、PDE6B、PDE6G、POMGNT1、PRCD、PROM1、RBP3、REEP6、RGR、RLBP1、RP1L1、SAMD11、SLC7A14、SPATA7、TRNT1、TTC8、TULP1、USH2A、ZNF408、ZNF513 | RP22、RP29 |
| AD或AR | NR2E3、RHO、RP1、RPE65、SAG | |
| 双基因遗传(digenic) | PRPH2、ROM1 | |
| XLRP | OFD1、RP2、RPGR | RP6、RP24、RP34 |
RP的临床表现变异极大，这种差异可以体现在双眼之间、同胞之间、不同年龄段、不同家系、不同致病基因、不同突变、不同遗传方式等。在总体上，病情的严重程度与年龄和致病基因的关系更为密切。与arRP比较，XLRP症状更为严重，预后更差。adDRP发病年龄晚，中央视力保持时间长，病情进展慢，预后较好[6]。上述90个RP致病基因仅能解释60%～70%的病例。值得注意的是，各基因的变异在RP人群中的检出比例与RP患者的种族和所在地区也存在一定的关系。中国的RP患者半数以上是由CYP4V2、RHO、USH2A以及RPGR等基因的变异所致。
RP的致病机制尚不清楚。基因突变导致视杆细胞外节盘膜的更新和脱落障碍，可能影响光传导通路、视黄醇代谢、mRNA的形成与剪接、转录因子的功能障碍等，与RP的发病相关[1]。
根据症状、眼底改变以及辅助检查，可对多数RP进行确诊，这些包括：(1)夜盲；(2)视野进行性缩小，晚期形成管状视野；(3)ERG检查提示暗适应显著下降，较明适应明显。晚期患者波形记录不到；(4)眼底检查，疾病初期在眼底赤道部色素沉着，中晚期眼底骨细胞样色素沉着。
从提高临床诊疗效率、减少费用的角度，典型的RP基于临床表现和眼科常规检查即可诊断。对于需要鉴别诊断、有视力提升需求、或需要进行基因型-表型分析的患者或家系成员，可考虑以下辅助检查：(1)验光与矫正视力检测；(2)周边视野检查；(3)暗适应测定；(4)ERG检查；(5)眼底照相；(6)光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)。
上述检查中，以眼底照相和ERG检查尤为重要。由于眼底改变差异巨大，文字描述很难细致精确，而眼底照片对分析基因特异性表型的特点、眼底病变的随访观察等有重要的价值，有条件时应尽量做广角眼底照相检查。ERG是RP重要的诊断和鉴别诊断指标。ERG检查异常早于眼底改变，有助于眼底无明显异常者的早期诊断[20]。
建议所有的RP患者均进行相关基因的突变筛查。基因检测主要有以下作用：(1)确诊RP；(2)评估患者的预后，预测其家系成员的发病风险；(3)随着基因治疗技术的发展，为临床试验入组确定RP的类型；(4)有助于阐明不同原因RP的表型特点、疾病过程以及可能的病理生理学机制。
已知的RP致病变异以点突变为主。高通量测序技术是最具性价比的手段，可一次性检测所有已知的致病基因[21]。可应用已知RP致病基因区域捕获测序或全外显子组测序，二者对RP的诊断效率为60%～80%[22,23]。针对大片段缺失/重复、复杂的基因重排等类型的变异，可采用荧光定量PCR、多重连接探针扩增(multiple ligation-dependent amplification，MLPA)和染色体微阵列(chromosomal microarray analysis，CMA)进行检测[24,25]。此外，RPGR占XLRP的70%～90%。RPGR基因ORF15区的高GC含量，导致高通量测序技术对该区域的覆盖度极低。因此，针对XLRP或散发的男性RP患者，建议采用Sanger测序对RPGR基因进行测序[26]。鉴于RP高度的遗传及临床异质性，在解读分子诊断结果时应尤其谨慎。已报道的部分RP基因存在矛盾的结论[27,28,29]。某些有争议或突变报道极少的基因，检出的变异并非均为致病性，包括少数既往曾多次报道或在人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database，HGMD)中收录的位点。对与RP患者检出的变异位点，务必要进行家系成员(尤其是父母)分析，依据其表型、变异在各数据库的人群频率，尤其是本民族的频率进行综合分析[30]。此外，PRPF31、SNRNP200及PRPF8相关的RP具有不完全外显(incomplete penetrance)的特点，在家系分析时，应充分考虑其对结果的影响[31,32,33,34]。
目前RP尚无有效的治疗手段。由于本病在胎儿期并无明显的结构异常，故无法使用超声及磁共振成像等手段进行产前诊断。对严重致盲的RP患者及其家系中的高风险成员，产前或胚胎植入前诊断有助于降低生育风险。RP的致病基因众多，有些基因与RP的关系尚有待确认。已明确的致病基因的变异并非都会致病，同时还有许多未知的致病基因有待于发掘。因此，产前或胚胎植入前诊断必须建立在基因诊断明确的基础上，同时要明确告知相关的风险和局限性。在临床诊断未明和致病突变未确认的情况下，不宜进行胚胎植入前或产前基因诊断。
目前尚无有效治愈或阻止RP进展的方法。避免强光刺激和过度用眼、规律饮食及作息时间有助于延缓疾病的进程。适量进食新鲜水果、坚果、维生素(B、A或E类)、神经变性抑制剂等对部分患者可能有益，但这些措施尚缺乏循证医学的支持[35]。对涉及费用较大或有经济压力的家庭不推荐使用。
对于致病变异明确的RP患者，基因治疗是具有潜力和有效性的手段。Luxturna已被批准作为首个眼部基因治疗药物上市[36,37,38,39]。多项针对不同RP致病基因的临床试验也在进行中，包括用rAAV2-VMD2-hMERTK治疗MERTK基因相关的RP以及用AAV-RPGR治疗RPGR基因相关的XLRP等。基因治疗的效果主要将取决于RP患者所处的阶段，早期确诊并开始治疗的患者，预后远好于晚期才接受治疗的患者[39]。
RP的遗传方式涉及adRP、arRP和XLRP。在遗传咨询时，应先通过系谱分析，结合分子诊断的结果明确其遗传方式，之后再进行咨询。
常染色体显性遗传RP：多数患者的父亲或母亲携带相同的突变并具有相同或相似的症状；少数患者可能由于自发变异而患病。若父母之一携带致病变异，则患者的兄弟姐妹的患病风险为50%。若患者的致病变异在亲代的外周血中未检测到，则其为自发突变的可能性较大。
常染色体隐性遗传RP：患者的父母通常均为携带者，再生育时后代有25%的概率患病。arRP患者与正常人婚配，其后代均为致病突变的携带者，是否患病将取决于其配偶是否携带相同基因的致病变异。
X染色体连锁隐性遗传RP：若家系中有多名男性患病，则首先考虑该遗传模式。原则上，先证者的父亲不会患此种疾病，也不会携带致病变异。患者的母亲为致病变异的杂合子。
http：//www.omim.org/
https：//sph.uth.edu/retnet/sum-dis.htm#B-diseases
https：//www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_Simple.php？lng＝EN
参与本指南撰写的专家名单：杨正林、杨季云(电子科技大学医学院、电子科技大学附属医院·四川省人民医院人类疾病基因研究重点实验室)；张清炯(中山大学中山眼科中心)；李杨(首都医科大学附属北京同仁医院；北京同仁眼科中心；北京市眼科研究所；眼科学与视觉科学北京市重点实验室)
参与本指南审定的专家名单：袁慧军(陆军军医大学第一附属医院医学遗传中心)；赵培泉(上海交通大学医学院附属新华医院眼科)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
