中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识
中华预防医学杂志, 2019,53(2) : 141-145. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2019.02.004

流行性脑脊髓膜炎（流脑，meningococcal meningitis）是由脑膜炎奈瑟菌（neisseria meningitidis，Nm）引起的急性化脓性脑膜炎，流脑具有发病急、进展快、传染性强、隐性感染率高和病死率高等特点[1]。中国曾是A群流脑高发国家，随着A群脑膜炎球菌多糖疫苗（group A meningococcal polysaccharide vaccine，MPV-A）和AC群脑膜炎球菌多糖疫苗（group A and group C meningococcal polysaccharide vaccine，MPV-AC）纳入国家免疫规划并广泛使用，中国流脑发病率呈逐年下降趋势[2]。2岁以下婴幼儿对脑膜炎球菌多糖疫苗（meningococcal polysaccharide vaccine，MPV）的免疫应答较弱，只产生短暂的免疫反应。脑膜炎球菌多糖结合疫苗（meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MPCV）对2岁以下婴幼儿能诱导产生较好的免疫应答，并产生免疫记忆，增强疫苗的免疫作用，可消除感染者带菌状态[3]。流脑流行病学特征和菌群分布研究结果显示，2岁以下婴幼儿是流脑发病高危人群[4]，中国流行菌群呈现A、B、C、W、X、Y等血清群多元化流行特点[5]。因此，针对2岁以下婴幼儿的高危人群接种MPCV以提高免疫应答，并且接种能覆盖更多Nm血清群的疫苗，应为优先考虑的脑膜炎球菌疫苗预防接种需求。目前中国上市的脑膜炎球菌疫苗包括MPV、MPCV和含MPCV的联合疫苗。MPV包括MPV-A、MPV-AC和ACYW群脑膜炎球菌多糖疫苗（group A, C, Y and W meningococcal polysaccharide vaccine，MPV-ACYW）；MPCV包括MPCV-AC；AC群脑膜炎球菌多糖结合b型流感嗜血杆菌结合联合疫苗（group A and group C meningococcal polysaccharide conjugate and haemophilus influenzae type b conjugate combined vaccine，MPCV-AC-Hib）近年来也得到广泛应用。即使是不同企业生产的相同类型脑膜炎球菌疫苗，其说明书推荐的免疫程序也不尽相同，给实际接种工作带来困扰，MPCV-AC的接种问题尤为突出。因此，为科学指导脑膜炎球菌疫苗接种，本共识整理国内外研究最新进展，基于流脑流行特征、菌群分布、疾病负担以及脑膜炎球菌疫苗免疫原性和安全性等研究证据，提出脑膜炎球菌疫苗预防接种建议，供预防接种人员和疾病预防控制机构人员参考使用。

一、流脑流行特征

流脑为全球流行疾病，各大洲均有病例报道。非洲撒哈拉以南的"脑膜炎带"为流脑高发病率的国家和地区，欧洲、北美洲和大洋洲等流脑报告发病率较低[6]。Nm分为12个血清群，95%的流脑病例由A、B、C、X、W和Y血清群Nm引起。流脑流行菌群可发生变迁，其原因与Nm菌株变异、人员流动传播、不同血清群脑膜炎球菌疫苗接种等多种因素有关，新血清群Nm的出现可使原有的疫苗失去免疫保护效力，需重新制定疫苗免疫预防策略。美国历史上经历了A、C、B和Y群流脑的变迁过程，目前Y、B和C群流脑各占1/3；欧洲曾以C群流脑为主，C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（group C meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MPCV-C）广泛使用后，C群流脑发病率下降，B群流脑发病率上升，占60%以上；非洲"脑膜炎带"原以A群流脑流行为主，2010年后A群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（group A meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MPCV-A）广泛接种，A群发病率大幅度下降，近年C、B、W和X群流脑等现上升趋势；亚洲地区主要流行的Nm血清群为A和C群，近年来B、W和Y群病例均有流行报道[7,8]。

中国有记载发生过5次全国性A群流脑流行，各省份均有流脑病例报告。20世纪80年代开始中国广泛使用MPV-A，流脑发病率大幅下降。2010年以来，流脑报告病例主要分布在新疆维吾尔自治区、河北、安徽、四川、贵州和广东等省份，主要流行和病例发生季节为冬春季。各年龄组人群均有流脑病例报告，主要发生在<15岁人群。<5岁儿童具有较高发病率，年龄越小发病率越高，尤其是6月龄至2岁的婴幼儿[4]。不同菌群流脑病例构成随时间呈明显变迁趋势，A群流脑病例构成总体呈减少趋势，C群流脑病例构成呈先增加后减少趋势，B、W群和其他群（包括未分群）流脑病例的构成则呈上升趋势。总之，目前中国流行菌群呈现多元化流行特征[5]。

二、脑膜炎球菌疫苗研发与应用研究

1907年，有学者尝试脑膜炎球菌灭活全菌体疫苗和外毒素疫苗，最终因不良反应大且免疫效果差而被放弃。Gotschlich等在20世纪60年代采用十六烷基三甲基溴化铵在Nm的培养液中提取大分子荚膜多糖抗原，研制成功MPV-AC。随后陆续研制出以荚膜多糖为基础的MPV-A、MPV-C和MPV-ACYW。为了提高荚膜多糖抗原在<1岁婴儿中的免疫效果，20世纪90年代首先由美国Chiron公司和Wyeth公司利用白喉毒素的无毒突变体（CRM197）、Baxter利用破伤风类毒素（TT）为蛋白载体研制成功MPCV-AC。2005年，MPCV-ACYW研制成功，增强了脑膜炎球菌疫苗的免疫保护效果。中国于20世纪80年代初研制上市MPV-A，2002—2011年陆续研发上市MPV-AC、MPV-ACYW、MPCV-AC等。为减少疫苗免疫接种剂次，2014年中国批准上市MPCV-AC-Hib。中国不同脑炎球菌疫苗生产企业的疫苗生产用菌种、多糖提取和纯化工艺、蛋白载体、多糖蛋白结合工艺以及安全效力质量控制指标等均大致相同，因此，尽管各生产企业疫苗说明书推荐的免疫程序不完全一致，可根据已有研究证据使用统一的免疫程序。

中国脑膜炎球菌疫苗免疫原性临床试验研究显示，<2岁儿童接种MPCV免疫反应要明显优于接种MPV。3~5月龄婴儿接种3剂MPV-A或MPV-AC后产生的免疫应答较弱；6~11月龄婴儿接种2剂MPV-A可对A群Nm产生较好免疫应答，而接种1剂MPV-AC产生的免疫应答较弱；12~23月龄婴儿接种1剂MPV-A可对A群Nm产生较好免疫应答，接种2剂MPV-AC后对A群Nm也可产生较好免疫应答，而对C群Nm的免疫应答均较弱[9,10,11,12,13]。3~5月龄婴儿接种2剂或3剂MPCV-AC，6~11月龄接种2剂MPCV-AC，12~23月龄接种2剂MPCV-AC均可对A和C群Nm产生良好免疫应答[14,15,16]。2~17岁儿童和青少年以及≥18岁成人接种1剂MPV-A、MPV-AC、MPV-ACYW或MPCV-AC，均可对疫苗覆盖血清型Nm产生较好免疫应答[17,18,19,20,21]。2~5月龄婴儿接种3剂MPCV-AC-Hib，6~11月龄婴儿接种2剂MPCV-AC-Hib，12~71月龄儿童接种1剂MPCV-AC-Hib，均可对A和C群Nm产生良好免疫应答[22]。国内外脑膜炎球菌疫苗免疫持久性研究显示，<2岁儿童接种2剂或者1剂MPV后保护性抗体可维持1~2年，≥2岁儿童接种1剂可维持2~3年，青少年及成人接种1剂可维持3~5年[23]。<1岁婴儿接种3剂MPCV-AC、1~2岁接种2剂MPCV-AC、3~4岁接种1剂MPCV-AC，保护性抗体可维持3年[12]，6~18岁儿童和青少年接种1剂MPCV-C或MPCV-ACYW，保护性抗体可持续3~6年[24,25,26]，WHO网站脑膜炎球菌性脑膜炎资料显示，MPCV可产生5年以上的免疫持久性[27]。

脑膜炎球菌疫苗的安全性研究数据显示，婴幼儿、儿童、青少年和成人无论是接种MPV、MPCV以及MPCV-AC-Hib均未发生严重不良反应，常见的局部反应为接种部位疼痛、红肿等，常见的全身反应为发热和过敏，大多表现较轻，可自行缓解，疫苗具有良好的安全性[28,29,30,31,32,33]。

三、中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识

适龄儿童接种脑膜炎球菌疫苗应遵照《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2016年版）》的规定执行。

（一）国家免疫规划疫苗的预防接种规定[34]

MPV-A接种2剂次，分别于6月龄、9月龄各接种1剂，各剂次间隔至少3个月。MPV-AC接种2剂次，分别于3周岁、6周岁各接种1剂，各剂次间隔至少3年。MPV-AC第1剂与MPV-A第2剂，间隔至少1年。

（二）适龄儿童选择接种非免疫规划脑膜炎球菌疫苗的建议
1．MPCV-AC接种建议：

（1）3~23月龄婴幼儿，基础免疫完成2~3剂次，各剂次间隔至少1个月，可视为完成国家免疫规划脑膜炎球菌疫苗的基础免疫，间隔5年需加强免疫1剂次MPCV-AC。（2）≥2岁人群接种1剂次MPCV-AC，间隔5年需加强免疫1剂次MPCV-AC。（3）具体接种程序可遵照疫苗说明书执行。

2．MPCV-AC-Hib接种建议：

（1）2~5月龄：基础免疫3剂次，各剂次间隔至少1个月。（2）6~11月龄：基础免疫2剂次，各剂次间隔至少1个月。（3）12~71月龄：基础免疫1剂次。（4）完成MPCV-AC-Hib基础免疫者：可视为完成国家免疫规划脑膜炎球菌疫苗的基础免疫，需在基础免疫后间隔5年加强免疫1剂次MPCV-AC。≤12月龄完成MPCV-AC-Hib基础免疫者，需在18月龄时加强免疫1剂次b型流感嗜血杆菌（haemophilus influenzae type b, Hib）结合疫苗，12~71月龄完成MPCV-AC-Hib基础免疫者，不需要加强免疫Hib结合疫苗。

3．MPV-ACYW接种建议：

（1）不建议MPV-ACYW用于<2岁儿童的脑膜炎球菌疫苗的基础免疫。（2）3和6岁儿童的加强免疫可使用MPV-ACYW替代MPV-AC。

（三）脑膜炎球菌疫苗的补种原则

≤14岁适龄儿童，未接种脑膜炎球菌疫苗或未完成规定剂次的，根据儿童当时的年龄，按照该疫苗的国家免疫规划程序或者本共识的预防接种建议，选择脑膜炎球菌疫苗的种类进行补种。<24月龄儿童，可选择相应的MPV-A、MPCV-AC、MPCV-AC-Hib补齐相应剂次。≥24月龄儿童，可选择相应的MPV-AC、MPCV-AC补齐相应剂次，不再补种MPV-A。补种剂次间隔遵循疫苗使用说明书。

（四）特殊状况人群的预防接种
1．HIV感染者：

按照国家免疫规划规定的免疫程序接种及补种，在完成常规免疫后隔5年加强1剂次[35,36,37,38]。

2．其他免疫缺陷者：

对于补体成分缺失、功能性或解剖性无脾的人群，按照国家免疫规划规定的免疫程序接种及补种，建议在完成常规免疫后每隔5年加强1剂次[39,40,41]。

3．孕期妇女：

孕期妇女有感染风险或到流脑流行地区旅行时，可接种脑膜炎球菌疫苗[42,43]。

4．旅行者：

到流脑流行区或正在发生流脑暴发流行的地区旅行、工作或居住者，出发前应接种脑膜炎球菌疫苗[44,45]。按照说明书规定执行。

（五）应急接种

当社区、集体单位或人群等发生流脑暴发时，应开展脑膜炎球菌疫苗应急接种，充分考虑疫情扩散范围、涉及人群、疫苗接种率、引起暴发的菌群等多种因素，选择适当疫苗尽快开展[46,47]。

（六）接种途径与接种剂量

MPV-A、MPV-AC和MPV-ACYW的接种部位为上臂外侧三角肌下缘，皮下注射。MPCV-AC、MPCV-AC-Hib的接种部位为上臂外侧三角肌，肌内注射。接种剂量均为每剂次0.5 ml。

（七）注意事项

儿童年（月）龄达到相应疫苗的起始接种年（月）龄时，应尽早接种，建议任何种类的脑膜炎球菌疫苗基础免疫最好在≤18月龄前完成。起始免疫年（月）龄是指可以接种该剂次疫苗的最小年（月）龄，儿童年（月）龄的计算均以出生日期为起始0点。除MPV-A外，不建议在<2岁儿童中使用任何MPV。国家免疫规划的脑膜炎球菌疫苗与其他国家免疫规划疫苗的接种不作时间间隔限制。

（八）接种禁忌

禁忌证的掌握应参照不同产品的说明书要求。以下情形适用于所有脑膜炎球菌疫苗禁忌证：（1）对疫苗中任何组分过敏者，对破伤风类毒素过敏者不应接种MPCV-AC和MPCV-AC-Hib；（2）患有脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病等患者；（3）中度或重症的急性疾病，无论是否发热，接种疫苗应谨慎。

四、中国当前流脑免疫预防尚需解决的问题

中国现有的脑膜炎球菌疫苗免疫在控制流脑流行和降低疾病负担方面发挥了重要作用，针对目前流脑流行和疫苗应用现状，仍存在尚需解决和应优先考虑的问题：（1）MPCV免疫原性和持久性要优于MPV，应全面收集、开展流行病学、疫苗学和卫生经济学等多方面研究，脑膜炎球菌疫苗免疫接种策略修订时应考虑MPCV替代MPV的科学性和可行性。（2）现有MPCV-AC生产企业疫苗说明书推荐的免疫程序存在差异，给预防接种人员实际应用带来困扰，建议相关部门加强联合研究，统一疫苗说明书推荐的免疫程序。（3）B群流脑为目前全球主要流行血清群之一，近年来中国B群流脑病例上升趋势明显[8]。国际上已广泛应用多种类型B群脑膜炎球菌疫苗[48,49]，中国尚无B群脑膜炎球菌疫苗，应加强引导和重点支持中国B群脑膜炎球菌疫苗研发。（4）为简化免疫程序，减少注射剂次和发生不良反应的风险，节约成本，应加强脑膜炎球菌联合疫苗的研发和推广应用。

志      谢

志谢　本共识撰写专家：北京市疾病预防控制中心吴疆、李娟，中国疾病预防控制中心李艺星、邵祝军、李军宏、朱兵清、吴丹，首都医科大学附属北京儿童医院姚开虎、刘钢，中国食品药品检定研究院叶强，重庆市疾病预防控制中心王青，广东省疾病预防控制中心孙立梅，贵州省疾病预防控制中心张丽，陕西省疾病预防控制中心张少白，山东省疾病预防控制中心刘桂芳，浙江省疾病预防控制中心陈恩富。为本共识提供建议和指导的专家：中国疾病预防控制中心王华庆、尹遵栋、郑景山、刘大卫，江苏省疾病预防控制中心刁连东、汤奋扬，河南省疾病预防控制中心张延炀。
利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存利益冲突
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